服务热线 : 029-84533239
化学武器离抗癌药物有多远?

  战争当然是非常糟糕的事情,不过战争中诞生的东西也不全都对人类有害。肯定有人对这个说法感到惊讶或表示异议,小氘第一次看到这个故事时也感觉匪夷所思。不过“祸兮福之所倚,福兮祸之所伏”,确实有一些有益的事物诞生于以杀戮和毁灭为代表的战争,例如一战中外科医生Harold Gillies发明了简易塑料手术间,使战场上身负重伤的士兵能够得到及时的救治。

我们今天故事的主角,一种抗癌药物,同样可以追溯到一战。1917年和1918年间,同盟国和协约国两方陆军互相发射一种装填了油状物质的炮弹,这种油状物质就是臭名昭著的芥子气(mustard gas)。芥子气学名二氯二乙硫醚,可能是最著名的战场化学武器了,据说希特勒也曾受到过它的伤害。这种杀人不眨眼的化合物如何变成救人性命的抗癌药物呢?

当时的医生注意到,战场上一些受伤士兵体内的白细胞数突然下降,而这些士兵全都接触过芥子气。于是一些非常富有想象力的科学家开始论证这样一种可能性:既然芥子气可以降低白细胞数量,那么它是否能抑制住白血病或淋巴癌患者体内疯长的白细胞。不过结果很遗憾,芥子气本身没有对癌症没有什么疗效。

但科学家并不气馁,战争中使用的芥子气其实是多种硫芥化合物中的一种。还有一些与硫芥结构很类似的化合物。1935年,化学家合成了氮芥系列物质,它们与芥子气结构相似,具有鱼腥味,毒性也很强。二战中,纳粹德国大量合成储备了HN1、HN2、HN3三种氮芥,不过并没有真正使用过。

三种氮芥的结构

1942年,耶鲁大学(Yale University)的药理学家Alfred GilmanLouis Goodman开始秘密地研究氮芥作为临床癌症化疗药物的可能性。他们很快确认了这些化合物的细胞毒性,它们会杀死或伤害活细胞。实验动物摄入氮芥后会发生全身衰竭,最后死亡。不过HN2表现出了喜人的特性:它可以治疗淋巴癌。这种化合物的化学名是二氯甲基二乙胺,在癌症医生那里它被直接叫做“氮芥(mustine)”。

从芥子气到抗癌药物氮芥类化疗药物的演化史。

1943年,Gilman和Goodman开始对氮芥进行临床试验。医生通过静脉注射将化合物送入淋巴癌患者体内。几天后,这些原本濒临死亡的病人的头部和颈部的肿瘤显著缩小了。不过,停药后肿瘤再度复发。二次给药的效果比第一次差了一些,三次给药时则完全没有疗效了,癌细胞已经进化出了针对氮芥的耐药性。1946年,Gilman和Goodman整理了更多临床数据,并发表了一篇划时代的论文(JAMA, 1946, DOI: 10.1001/jama.1946.02870380008004)。

氮芥的药理学也很快被揭示出来。氮芥(下图的SN2)是很强的烷基化试剂,它能使鸟嘌呤(DNA的四种碱基之一)烷基化,阻止细胞的分化和复制。

氮芥与DNA鸟嘌呤发生烷基化反应的机理。

如今,氮芥已经不再是常用的抗癌药物。同系列化合物环磷酰胺(cyclophosphamide)及其他有机化合物是癌症治疗中更常用的烷基化试剂。尽管如此,对氮芥的研究还是开启了用毒性物质治疗癌症的新时代。从芥子气到抗癌药,堪称药学版的“铸剑为犁”。而如此宝贵的灵感,代价就是那些在一战中遭芥子气毒害的士兵们的生命与健康。

全部评论(0条)
亲~快来评论噢!
关注微信公众号

关注微信公众号

副标题

微信公众号
在线客服
 
 
 
 
 联系方式
手机:17791785870
电话:029-84533239
邮箱:yangwh_6chemical@163.com