自由基引发的远程碳-碳键断裂策略实现中环及大环化合物的合成

　　中环及大环化合物广泛存在于天然产物和活性药物分子的骨架中。由于构建此类化合物时发生熵减少，反应活化能及环张力较大，因而针对这些结构的合成方法学开发具有很强的挑战性，一直受到有机合成化学家的广泛关注。南方科技大学刘心元课题组自成立以来一直致力于自由基引发的分子内远程氢迁移研究，相继发展了三氟甲基自由基对烯烃引发，远程酰胺发生α-C–H键的不对称官能团化（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11890）和三氟甲基自由基对烯烃引发，远程胺发生β-C–H键的官能团化（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4041）。针对中环及大环化合物构建的挑战性，刘心元课题组在前面工作基础上，期望进一步探索相关含碳官能团的自由基迁移化学，通过实现远程碳-碳键的断裂及重组来解决这一科学难题，从而进一步拓展该课题组发展的自由基迁移化学在复杂分子合成中的应用。

基于芳环自由基迁移化学，刘心元课题组设计了以含烯烃的环状苄醇为起始原料，利用自由基对烯烃加成产生的烷基自由基中间体（I），再通过中间体（II）实现远程芳环自由基迁移。由此生成的羟基α位自由基（III）相对稳定，因此反应具有很强的驱动力。中间体（III）经过单电子氧化最终得到了大环酮类化合物，构建了一系列中环和大环的化合物（8–14元环）。此设计思路最大的突破点在于合理设计底物，通过分子内远程芳基迁移引发分子内扩环。此策略具备诸多合成优点：1）原料简单易得，仅仅需要一步方法构建；2）底物适用范围广，可以兼容不同类型的自由基物种及不同大小的环状苄醇（5–11元环）的底物；3）可以实现1,4-或1,5-芳基迁移；4）如果用手性的环状苄醇为起始原料，可以实现几乎完全的手性转移，从而得到手性中环/大环化合物。这一工作提供了一种高效、简便构建中环及大环化合物分子的工具。这一研究成果发表于《自然通讯》上。

在以上工作的基础上，刘心元课题组设计了含烯烃的环状酮作为底物，以不同类型的自由基物种对烯烃加成引发羰基迁移，实现了分子内的扩环过程，并构建了拥有双羰基的中环化合物。此类化合物通过缩合等分子内反应可以转化为多样性的并环及桥环化合物，提供了一种高效合成中环、并环和桥环化合物的策略。众所周知，自由基进攻非活性烯烃引发的1,2-双官能团化反应已经发展成为有机合成中的重要工具。尽管如此，自由基引发的非活性烯烃1,2-双官能团甲酰化反应到目前为止尚无报道。该课题组设想利用与羰基迁移相似的策略引发远程甲酰基断裂，从而实现1,2-烯烃双官能团甲酰化反应。通过尝试，他们发现现场生成的不同类型自由基物种可以对非活性双键加成，所生成的烷基自由基通过分子内1-2(4,5)-甲酰基迁移，以优秀的选择性和产率实现了1,2-烯烃双官能团甲酰化反应。此外，刘心元课题组还利用类似的迁移化学以多种类型的自由基物种进攻烯烃引发远程氰基迁移，从而实现了烯烃1,2-双官能团氰基化反应。相关研究成果已发表于《德国应用化学》和《有机快报》上。